2026年2月，上海血液学研究所陈赛娟院士、刘峰研究员、孙晓建研究员团队在国际著名学术期刊Proceedings of the National Academy of Sciences 《PNAS》【IF9.1】在线发表题为“HSCs/MPPs as cells of origin with altered differentiation hierarchy impairing immunomicroenvironment in PML::RARA and CBFα/β fusion AML”——造血干细胞/多能祖细胞作为起源细胞，其分化层级改变导致PML::RARA和CBFα/β型急性髓系白血病中免疫微环境受损的研究论文。

上海血液学研究所陈赛娟院士、国家转化医学研究中心（上海）刘峰研究员、上海血液学研究所孙晓建研究员、陈竺院士为论文共同通讯作者；国家转化医学研究中心（上海）乔妞助理研究员、上海血液学研究所王紫璇博士研究生、张宇亮博士研究生为论文的共同第一作者。

研究背景

急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一类高度异质性的血液系统恶性肿瘤。其与多数实体肿瘤的不同点之一在于：实体肿瘤中的肿瘤细胞和免疫微环境细胞来源于完全不同的细胞谱系，而AML中的白血病细胞与免疫微环境细胞则同属于造血系统来源。AML细胞与免疫微环境细胞之间是否存在分化关系，两者之间有无相互作用，长期以来缺乏系统阐明。另一方面，造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSCs）作为具有自我复制和向血液系统各个谱系分化能力的细胞，其可产生向髓系和淋巴系分化的早期祖细胞（multipotent progenitor cell，MPPs），后者可分化为共同髓系祖细胞（CMPs）和共同淋巴系祖细胞（CLPs），CMPs又可产生髓系各系列的定向祖细胞，如向粒-单细胞定向分化的GMPs。AML中的白血病干细胞（leukemia stem cells，LSCs）被认为是AML发生、进展及复发的“种子”细胞。绝大多数患者肿瘤细胞具有原始粒及/或单核细胞等髓系前体细胞表型，但其细胞起源（cells of origin）究竟是源自髓系定向祖细胞（如CMPs甚而GMPs），抑或来自造血分化的更高阶层（如HSCs/MPPs），尚无定论。已知不同AML亚型在临床表现、细胞遗传学异常、基因突变谱、疗效预后等方面存在显著差异，而由染色体易位产生的融合转录因子（fusion transcription factors，fTFs）被认为是AML发生发展的核心驱动因素，同时也是临床诊断和预后评估的关键分子标志。据此，课题组提出以fTFs为示踪标志，追溯AML的干细胞起源，并进一步探究其是否能够分化产生功能异常的免疫细胞，从而回答这两个血液学领域亟待解决的关键科学问题。

通过单细胞水平系统追踪fTFs分布特征与演化轨迹，该研究发现其并非局限于特定类型AML白血病细胞，而是广泛存在于包括淋系免疫细胞在内的部分多谱系细胞中，提示AML起始细胞应位于造血分化的极早期，即HSCs/MPPs阶段。同时，该研究也阐明了fTFs以及AML中的次级基因突变事件通过重塑造血分化层级、重构细胞间通讯网络，诱导促癌免疫微环境的形成，为理解AML发病机制和临床诊疗提供了新的理论框架。

研究内容

该研究应用单细胞测序技术系统分析了24例携带fTFs的初诊AML患者（涵盖t(8;21)/RUNX1::RUNX1T1、t(15;17)/PML::RARA和inv(16)/CBFB::MYH11三种典型AML亚型）以及5例有治疗过程时序样本的RUNX1::RUNX1T1 AML患者。此外，该研究还整合了136例携带RUNX1::RUNX1T1和其他类型AML患者的全转录组测序（Bulk RNA-seq）数据，并联合健康对照骨髓单细胞数据以及细胞系染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）等公共数据集。

研究团队建立并优化了两套单细胞测序技术体系（10x Genomics + Oxford Nanopore Technologies以及scFAST + Panel-seq），在单细胞分辨率下同步捕获全转录组信息与融合基因转录本，实现了融合基因的精准追踪。通过单细胞多组学整合分析，系统解析了三类fTFs驱动AML的起源细胞及其分化谱系，揭示了疾病演进和治疗响应相关的关键细胞群体及其分子特征，并在大规模Bulk RNA-seq数据中验证了其临床相关性。

主要研究发现

1. 融合转录因子广泛分布于多谱系成熟免疫细胞

研究发现，RUNX1::RUNX1T1、PML::RARA和CBFB::MYH11的表达并不局限于特定类型的AML原始细胞，而是广泛存在于部分成熟髓系细胞（单核细胞、树突状细胞和早期有核红细胞）以及淋系细胞（T/NK/B）中。这部分“成熟”的细胞在保留谱系特异性标志的同时，还表现出显著的谱系混杂性（lineage promiscuity）及潜在的功能异常。

2. 明确HSCs/MPPs是AML起源细胞，构建AML发生的层级式演进模型

研究证实，HSCs/MPPs细胞是AML中LSCs的起源细胞。DNA免疫荧光原位杂交（DNA-FISH）与靶向基因群（Panel）突变分析揭示了白血病发生的层级式演化模型：在HSCs/MPPs阶段已发现有fTFs的首次打击，且具多谱系分化潜能；而决定髓系分化阻滞与异常增生等恶性转化的第二次打击突变（如KIT、FLT3、KRAS基因突变）多发生于CMPs和CLPs祖细胞分叉之后，使白血病表型限制于髓系，同时淋巴谱系保留并分化出携带fTFs的异常免疫细胞，从而阐明了AML异常分化和免疫微环境重塑的内在机制。

3. 揭示LSCs来源的免疫细胞重塑促癌免疫微环境

携带融合转录因子的T/NK细胞在转录组层面与正常免疫细胞显著不同，表现为氧化磷酸化增强、代谢紊乱及免疫杀伤功能受损。CellChat分析显示，LSCs来源的T/NK细胞与白血病细胞之间形成异常的细胞通讯网络：白血病细胞通过多种免疫抑制信号削弱T/NK细胞的抗肿瘤活性，而LSCs来源的T/NK细胞则通过粘附分子、激酶及增殖相关信号促进白血病细胞存活与增殖，从而共同驱动促癌免疫微环境的形成。

4. 构建基于配体-受体互作的风险预测模型

基于上述机制，研究团队构建了由5组特定配体–受体（ligand–receptor，L–R）对组成的风险评分模型。在超过1000例AML患者的多个独立临床队列中验证表明，该模型可独立于传统临床和分子指标，稳定预测患者的无事件生存期和总生存期，尤其对未能接受造血干细胞移植的患者展现出显著的预后分层价值。

研究意义

该研究突破了长期以来将“白血病恶性克隆”与“免疫微环境”割裂看待的传统认知，首次从细胞起源层面揭示了在融合转录因子驱动的AML中，白血病细胞与部分功能异常的成熟免疫细胞具有“同源共生”的演化特征。研究创新性地建立了单细胞水平的融合基因追踪体系，系统阐明了融合基因如何通过改变造血分化层级，在产生恶性白血病细胞的同时，诱导形成由LSC衍生的促癌免疫微环境。

在临床转化层面，该研究构建的配体–受体风险评分模型为AML的精准预后评估提供了新的工具，并进一步明确指出：彻底清除携带融合基因的白血病干细胞，而非仅针对分化阻断并大量增生的白血病细胞本身，是重建功能性免疫、实现长期临床缓解的关键，为未来AML的精准干预与个体化治疗提供了重要的理论依据。