2026年3月，上海血液学研究所黄秋花研究员团队在《Cell Death & Differentiation》杂志在线发表了题为“Aberrant Kupffer-like differentiation of hematopoietic stem cell is critical for the MDS pathogenesis in Setd2-deficient mice”—Setd2 缺失所致造血干细胞Kupffer样异常分化驱动小鼠发生骨髓增生异常综合征样病变的论著。

上海血液学研究所张元亮副研究员、黄秋花研究员、孙晓建研究员为文章的共同通讯作者；宋佳纯博士后、王福慧博士后及谢银银主管技师为文章共同第一作者。

骨髓增生异常综合征（MDS）是一类造血干细胞（HSC）克隆性疾病，其核心特征为骨髓无效造血。目前MDS临床样本中已鉴定出大量突变基因，其中，先天免疫和促炎信号通路的激活被认为是多数突变共同的下游机制。然而，驱动突变与MDS炎症之间的确切关系仍不明确。

SETD2是H3K36me3 特异性组蛋白甲基转移酶，广泛参与 DNA/RNA 甲基化、可变剪接及 DNA 修复等重要生物学过程。同时，SETD2 还可介导 STAT1、α-微管蛋白及EZH2 等非组蛋白的甲基化，进而调控细胞周期进程与免疫应答。SETD2 的缺失或突变广泛发生于MDS在内的多种血液恶性肿瘤及实体瘤。团队既往研究证明，造血系统特异性敲除Setd2（Setd2-KO）可显著损伤小鼠HSC自我更新能力，并诱发MDS样表型（Zhang YL, et al. Cell Res, 2018）。然而，其缺失如何赋予HSC恶性转化优势的核心机制仍不明确。

此项工作中，研究者发现，Setd2-KO MDS模型小鼠的HSC在骨髓和脾脏中基本丧失造血重建能力；但经连续移植后，受体小鼠仍表现出贫血、肝脾肿大及骨髓形态发育异常等典型MDS样表型。有趣的是，研究者在受体小鼠肝脏中鉴定到一群具有炎性胚胎源性Kupffer细胞（EmKC）特征的供体来源细胞，该细胞群可独立重建疾病表型。进一步分析发现，这一细胞亚群可分泌免疫调节因子，并通过远端调控作用影响髓内造血。鉴于EmKC样细胞在Setd2-KO MDS小鼠疾病进展中的核心作用，研究者采用氯膦酸盐脂质体（Clo-lipo）清除发病小鼠巨噬细胞，结果显示，Clo-lipo处理可有效缓解发病小鼠MDS样表型及炎症状态：贫血指标显著改善、肝脾明显回缩且组织结构得以恢复、骨髓细胞发育异常得到逆转、炎症信号亦显著降低。机制探究显示，KO-MDS LSKs中Irf8、PU.1及Klf4等巨噬细胞分化相关转录因子显著上调；Setd2-KO LSKs染色质开放程度增加，其中Irf8、Irf8靶基因及PU.1的启动子及内含子区域染色质可及性均显著增加；同时，Setd2-KO LSKs中低甲基化区域富集有大量髓系相关转录因子。这些结果提示，Setd2可通过调控染色质可及性及DNA甲基化水平参与髓系-单核系分化及免疫信号通路调控；其缺失可诱导HSC向Kupffer样细胞异常分化，进而诱发系统性炎症，并通过远端调控作用促使小鼠髓内造血细胞发生MDS样恶性转化。

自我更新与重建能力受损的HSC缘何仍能获得致癌优势，一直是血液系统恶性肿瘤领域备受关注的关键科学问题。本研究借助Setd2条件性敲除小鼠模型，揭示了一种全新的恶性转化机制：当HSC自我更新能力发生缺陷时，可通过异常分化为长寿命炎性细胞代偿其功能不足，通过诱发系统性炎症重塑造血微环境，最终驱动造血系统发生恶性转化。该研究不仅为解析HSC自我更新功能缺陷型血液系统恶性肿瘤的发生机制提供了全新范式，也为该类疾病未来精准干预策略的探索提供了新的视角。