2026年3月，上海血液学研究所赵维莅教授团队在《Science Bulletin》【IF 21.1】在线发表题名为“Germ layer specification and organotropism in lymphoma invasion”——胚层发育与淋巴瘤结外侵犯的器官趋向性的研究论文。

上海血液学研究所赵维莅教授，国家转化医学研究中心（上海）张慕晨医师为论文的共同通讯作者；上海血液学研究所董妍医师，瑞金医院血液科许彭鹏主任医师为论文的共同第一作者。

弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是一类具有高度异质性和侵袭性的恶性肿瘤。临床上，约三分之一的DLBCL患者会发生淋巴结外器官受累，常见部位包括胃肠道、乳房、睾丸、甲状腺、皮肤及子宫/卵巢等。现有预后评价体系已将多个结外器官受累列为独立的不良预后因素。然而，不同器官受累对预后的影响截然不同，骨、睾丸或中枢神经系统等受累与不良预后相关，而胃肠道或甲状腺受累的患者则通常预后良好。因此，探究DLBCL不同结外器官受累的发生机制并对其进行精确分类及靶向治疗，对提升DLBCL患者的预后具有重要意义。

近年来，多组学研究进一步揭示，不同结外器官受累不仅表现出特异的生物学行为，部分结外器官间还共享相似的分子特征。例如，中枢神经系统、乳腺及皮肤受累的DLBCL常伴有MYD88和PIM1突变率的显著升高；骨及泌尿生殖系统相关器官受累的DLBCL中与MCD分型相关的MYD88、CD79B、PIM1及TBL1XR1突变率明显升高；而胃肠道受累的患者则表现出高频的TP53和TET2突变。然而，决定DLBCL不同结外器官受累倾向的内在规律及其调控机制目前尚不明确。

胚胎发育形成的外、内、中三个胚层是组织器官形成的基础。近来，国际研究发现肿瘤的生物学特征与其受累器官的胚层起源存在共性表现。受此启发，该研究首次探索并揭示了DLBCL结外受累的胚层依赖性特征。研究者通过深入分析不同胚层来源的结外受累在临床表现、基因组学和转录组学层面的特征，全面解析了其发生机制，为结外受累的DLBCL靶向治疗提供了全新视角和理论依据。

该研究系统揭示了DLBCL的结外侵袭具有显著的胚层依赖特征。首先，根据受累器官的胚层起源，将发生结外受累的DLBCL患者分为三组：中枢神经系统、乳房、皮肤和鼻腔受累归为外胚层起源；胃肠道、甲状腺、肺、肝脏和胰腺受累归为内胚层起源；骨骼、骨髓、睾丸、肾脏/肾上腺及子宫/卵巢受累归为中胚层起源；仅淋巴结受累的患者作为对照组。

基于上述分组，研究发现，在接受R-CHOP方案治疗后，与外胚层及内胚层来源的结外受累相比，中胚层来源的结外受累与更差的无进展生存期和总生存期显著相关。各胚层来源的结外受累在致癌突变谱上具有显著差异：外胚层来源的结外受累以MYD88、PIM1、TBL1XR1突变为特征；内胚层来源的结外受累以TP53、TET2突变为特征；中胚层来源的结外受累则以MYD88、PIM1、TBL1XR1、CD79B突变为特征。为了验证致癌突变对器官趋向性的直接影响，该研究构建了模拟上述突变特征的细胞株并开展了斑马鱼异种移植实验。结果显示：携带外胚层和中胚层共有突变（MYD88/PIM1/TBL1XR1）的细胞迅速向斑马鱼的大脑（外胚层代表器官）和尾部造血组织（中胚层代表器官）迁移，而携带CD79B突变的细胞主要趋向尾部造血组织；同时，携带TP53突变或TET2敲除的细胞精准趋向了肝脏和胃肠道（内胚层代表器官）。

值得注意的是，DLBCL的器官趋向性迁移表现出与胚层发育时序相对应的差异，其迁移依次发生于外胚层、内胚层及中胚层来源的器官，这一时序与胚层发育过程高度相似。斑马鱼实验重现了这一迁移时序性：在注射淋巴瘤细胞2天后，率先观察到其向大脑快速迁移；注射4天后，细胞开始向胃肠道和肝脏发生迁移；而向尾部造血组织的迁移出现时间最晚。单细胞RNA测序进一步显示，恶性B细胞的演化遵循着模拟胚层发育过程的轨迹，从富集NF-κB和T细胞活化信号的细胞状态，分化为两个不同分支：一条分支上调B细胞受体信号，另一分支维持持续的T细胞活化。然而，与恶性B细胞不同，肿瘤微环境中的T细胞分化轨迹并不遵循胚层发育的线性演化规律。轨迹分析显示，中胚层组的CD4⁺和CD8⁺ T细胞主要停滞在未分化的初始状态，Naïve T细胞高度富集；以此为起点，外胚层和内胚层组的T细胞走向了不同的分化结局：外胚层组主要分化为效应增殖表型（如CD8⁺ Prolif、CD4⁺ Tfh），展现出T细胞活化增殖、细胞毒性及抗原呈递能力；内胚层组则主要向免疫耐受和耗竭表型（如CD4⁺ Treg、CD8⁺ Tex）演化。这表明肿瘤微环境中的T细胞特征并未复刻胚层演化时序，而是更多受到特定靶器官局部微环境的特异性塑造。

在免疫检查点方面，外胚层、内胚层和中胚层来源的结外受累分别表现出LGALS9、PD-L1和B7-H3的显著上调。体外细胞实验进一步验证了这三种特异性分子在介导肿瘤免疫逃逸及影响治疗反应中的关键作用。外胚层特征分子（LGALS9）和内胚层特征分子（PD-L1）的高表达能够有效激活微环境中的效应T细胞（如CD8⁺及Temra细胞），并保持肿瘤细胞对利妥昔单抗的高度敏感性，显著降低肿瘤存活率。中胚层特征分子（B7-H3）的高表达则促使T细胞停滞于未分化的初始状态（Naïve T），并介导了肿瘤对利妥昔单抗的耐药性。更重要的是，实验证实敲低B7-H3能够成功逆转这一免疫逃逸现象，不仅恢复了效应T细胞的数量，也重新确立了肿瘤细胞对利妥昔单抗的敏感性。

该研究首次证实，淋巴瘤的结外侵袭并非随机发生，而是呈现出明显的胚层依赖性器官趋向性规律，并在致癌基因突变谱、信号通路激活模式、迁移时序及演化轨迹等维度表现出显著的生物学异质性。该研究从胚层发育的全新视角系统解析了肿瘤结外浸润的分子基础，为深入理解肿瘤侵袭与转移机制提供了重要理论依据。基于上述发现，未来有望构建基于胚层依赖性侵袭模式的精准干预策略，从而为肿瘤个体化治疗提供新的靶点与思路，进一步提升临床疗效并改善患者预后，具有重要的学术价值和潜在的社会效益。