2026年5月，上海血液学研究所赵维莅教授团队在《Blood》【IF23.1】在线发表题名为“N6-methyladenosine reader IGF2BP2 in T-cell lymphoma”——m6A阅读蛋白IGF2BP2在T细胞淋巴瘤中的作用机制的研究论文。 

上海血液学研究所赵维莅教授，国家转化医学研究中心（上海）熊杰副研究员为论文的共同通讯作者；上海血液学研究所胡松博士研究生、秦瑶博士后，瑞金医院病理科易红梅主任医师，国家转化医学研究中心（上海）黄耀慧医师为论文的共同第一作者。  

外周T细胞淋巴瘤（Peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一类来源于成熟T细胞或NK细胞的高度侵袭性淋巴系统恶性肿瘤。近年来，随着高通量测序及多组学技术的发展，人们逐渐认识到PTCL并非单纯由基因突变驱动，而是伴随着复杂的表观遗传异常和免疫微环境重塑。然而，传统CHOP样化疗疗效有限，PTCL整体预后差，且缺乏稳定有效的分子靶点。近年来，RNA表观修饰，尤其是m6A甲基化，逐渐成为肿瘤研究热点。已有研究表明，m6A调控因子能够通过影响mRNA稳定性、翻译效率以及肿瘤免疫逃逸参与多种血液肿瘤进展，但其在PTCL中的具体作用尚无系统研究。 

该研究首先整合了多个公开数据库以及本中心RNA-seq数据，对366例PTCL患者样本进行分析发现，在ALCL、nTFHL以及PTCL-NOS等主要PTCL亚型中，IGF2BP2均呈持续高表达状态。单细胞测序分析发现，IGF2BP2主要富集于肿瘤细胞及部分髓系细胞中，而在IGF2BP2高表达患者中，肿瘤组织内CD8⁺ T细胞比例明显下降，细胞毒性相关分子GZMB、IFNG以及活化标志物CD69表达均受到抑制。同时，CXCL9、CXCL10和CXCL11等趋化因子表达降低，提示高表达IGF2BP2的PTCL存在明显的免疫抑制性微环境。免疫荧光结果进一步证实，IGF2BP2高表达肿瘤中CD8⁺ T细胞浸润减少，细胞毒活性减弱。 

为了明确IGF2BP2在PTCL中的生物学功能，研究者在Karpas299、DL40及H9等PTCL细胞系中进行了IGF2BP2敲低和过表达实验，结果显示IGF2BP2敲低后肿瘤细胞增殖受抑、细胞凋亡增加，而IGF2BP2过表达则能够促进细胞生长并抑制凋亡。除了直接促进肿瘤细胞增殖外，IGF2BP2还可调控CD8+T细胞抗肿瘤免疫。PBMC共培养体系以及OT-I T细胞杀伤模型实验发现，高表达IGF2BP2的肿瘤细胞更容易逃避CD8⁺ T细胞介导的细胞毒性作用，其存活比例明显高于对照组。在人源化PBMC-PDX模型中，IGF2BP2高表达肿瘤同样表现出CD8⁺ T细胞浸润减少、CD69和GZMB表达下降以及CXCL10表达降低等特点，进一步说明IGF2BP2不仅促进肿瘤细胞本身增殖，还能够重塑免疫微环境，削弱T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。 

进一步探索其分子机制发现IGF2BP2上述致癌功能与内吞作用密切相关。通过RIP-seq分析鉴定出IGF2BP2可结合包括早期内体相关基因RAB4A、VPS35以及晚期内体相关基因RAB9B、STAM在内多个内吞相关基因。MeRIP-qPCR实验证明上述基因均存在m6A修饰，依赖IGF2BP2维持mRNA稳定性。METTL3抑制剂STM2457或WD630抑制m6A修饰后，上述基因的表达差异消失，提示IGF2BP2对其调控具有典型的m6A依赖性。功能实验证明，IGF2BP2通过促进内吞作用导致膜蛋白（KLRC1和ADIPOR1）内化，促进肿瘤细胞增殖、抑制CD8+T细胞介导的肿瘤杀伤作用。 

在治疗层面，IGF2BP2抑制剂CWI1-2能够抑制RAB4A、VPS35、RAB9B和STAM等内吞相关基因表达，降低内吞活性，并在PDX模型及人源化PBMC-PDX模型中显著抑制肿瘤生长。同时，CWI1-2能够恢复MHC-I、MHC-II以及B2M表达，增加CXCL10分泌，促进CD8⁺ T细胞浸润，并提高CD69和GZMB表达水平，从而恢复抗肿瘤免疫功能。值得注意的是，动物实验中未观察到明显肝肾毒性，提示其具有较好的安全性和临床转化潜力。 

综上，该研究系统揭示了IGF2BP2在PTCL中的致癌作用及其分子机制。IGF2BP2作为m6A阅读蛋白，通过稳定内吞相关基因，增强肿瘤细胞内吞作用和膜蛋白降解、抑制抗原递呈和CD8⁺ T细胞介导的免疫杀伤，协同促进肿瘤生长和免疫逃逸。值得一提的是，IGF2BP2抑制剂CWI1-2能够有效逆转上述过程，为靶向RNA表观修饰的治疗策略提供重要理论依据。 

PTCL是一类疗效不佳、预后极差的侵袭性淋巴瘤，致病机制不明、缺乏有效靶向药物。既往关于m6A修饰的研究主要集中于白血病或B细胞肿瘤，文章首次系统揭示了m6A阅读蛋白IGF2BP2在PTCL中的致癌分子机制，拓展了RNA表观修饰在T细胞淋巴瘤领域中的研究边界。该研究发现IGF2BP2不仅能够促进PTCL细胞增殖，还能够通过调控内吞作用、抑制CD8+T细胞功能、导致肿瘤免疫逃逸，建立了m6A修饰-内吞作用-免疫抑制这一新的分子调控轴。研究综合RNA-seq、单细胞测序、RIP-seq、PDX模型及humanized PDX模型，从分子、细胞到动物水平系统验证了其机制，为理解PTCL发生发展的生物学基础提供了重要依据。此外，该研究发现IGF2BP2抑制剂CWI1-2能够显著抑制肿瘤生长，并恢复CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫功能，提示IGF2BP2具有成为新型治疗靶点的潜力。这不仅为PTCL提供了新的治疗靶点，也为RNA表观修饰靶向药物在血液肿瘤中的应用奠定理论基础。值得一提的是，该研究关于内吞作用调控免疫逃逸的发现，也可能对其他肿瘤的免疫治疗研究产生启发作用。