弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤的主要亚型，具有多种临床、免疫表型和遗传特征。近年来，基因组学分析进一步揭示了DLBCL的分子分型和基因突变与预后的关联性。其中，MCD亚型以MYD88L265P、 CD79B突变及TBL1XR1突变为特征，表现为MYC过表达，并通过上调PD-L1及抑制自然杀伤（NK）细胞功能实现免疫逃逸，介导不良临床结局。DLBCL的生物学异质性不仅源于基因组变异，还来自肿瘤细胞与肿瘤微环境之间的动态相互作用。然而，TBL1XR1突变参与DLBCL肿瘤微环境调控的作用仍有待阐明。

本研究通过临床队列、DNA测序、RNA测序、Cut-tag测序等技术系统解析了TBL1XR1突变通过参与DLBCL肿瘤微环境调控促进肿瘤进展的具体分子机制。基于1842例初发DLBCL临床队列，本研究发现研究发现TBL1XR1突变患者中>60岁患者、国际预后指数（IPI）评分高危患者和non-GCB亚型比例更高，并提示TBL1XR1突变无进展生存期和总生存期显著缩短。同时，TBL1XR1突变患者中MYC蛋白活性通路富集最显著，伴有MYC、CD47和PD-L1转录和蛋白水平上调。体外研究表明，TBL1XR1突变引起MYC、CD47和PD-L1转录和蛋白水平上调，而抑制MYC表达显著下调CD47和PD-L1表达。进一步机制解析揭示，TBL1XR1突变可增强MYC启动子区H3K27ac修饰水平，促进MYC转录激活，进而上调其下游免疫调控靶点CD47和PD-L1的转录激活和表达。

进一步表征TBL1XR1突变引起的免疫微环境改变，TBL1XR1突变患者表现为NK细胞功能受损。体外共培养实验表明TBL1XR1突变抑制NK细胞功能、下调其对淋巴瘤细胞株的杀伤能力，而CD47单抗和PD-L1单抗联合用药可逆转NK细胞功能。在A20小鼠B淋巴瘤模型中，Tbl1xr1突变可引起MYC、CD47及PD-L1表达上调，并通过该轴导致NK细胞功能障碍和肿瘤生长加速；而联合阻断CD47与PD-L1可有效恢复NK细胞介导的抗肿瘤免疫，显著抑制突变肿瘤的生长。

本研究表明TBL1XR1突变通过MYC-CD47/PD-L1的表观调控介导免疫抑制性肿瘤微环境形成并促进DLBCL进展，这一发现为TBL1XR1突变DLBCL患者的靶向治疗策略设计提供了重要的理论依据和应用前景。

本研究从患者肿瘤、细胞株和动物模型深入阐明TBL1XR1突变对MYC-CD47/PD-L1的表观调控介导抑制NK细胞抗肿瘤免疫的分子机制，为靶向“突变-表观调控-肿瘤免疫”调控网络的新型治疗方案提供理论基础，并为靶向TBL1XR1突变治疗提供了新的思路，具有重要的临床转化前景。

作者简介

赵维莅  主任医师，教授，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长，上海血液学研究所所长；研究方向：淋巴瘤的发病机制及靶向研究。

纪濛濛  副主任医师，硕士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海血液学研究所；研究方向：恶性淋巴瘤的临床与转化研究。

陈家浩  PI/副研究员，硕士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海血液学研究所；研究方向：血液肿瘤与移植免疫的分子机制及靶向干预。

诸粤  临床博士后，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海血液学研究所；研究方向：恶性淋巴瘤的临床与转化研究。

沈一格  临床博士后，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海血液学研究所；研究方向：恶性淋巴瘤的临床与转化研究。

唐暐  主任医师，上海交通大学医学院附属瑞金医院；研究方向：恶性淋巴瘤临床与转化研究。