诸江教授课题组最新研究成果在Nature Communications杂志上发表
发布日期:2017-08-31 浏览次数:272

      上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液研究所暨医学基因组学国家重点实验室诸江教授课题组日前(825日)在Nature子刊 Nature Communications 以 Article的形式发表了题为“HSP70-Hrd1 axis precludes the oncorepressor potential of N-terminal misfolded Blimp-1s in lymphoma cells” 的研究论文。
       Blimp-1 (B lymphocyte-induced maturation protein-1)蛋白又称为PRDM1(PR/SET domain 1)。1991年 Keller等首先在CELL报道Blimp-1 是诱导B细胞淋巴瘤向浆细胞成熟分化的一个关键转录因子,根据其蛋白结构中含有PR及锌指结构域,将其命名为PRDM1蛋白。1994年Tumer等发现Blimp-1在小鼠B细胞中也具有促进B细胞向浆细胞分化作用,将其命名为Blimp-1蛋白。随着对该转录因子的不断研究,发现Blimp-1蛋白在胚胎发育、T细胞、NK细胞等等其它组织发育过程中均起了重要作用;相应的,Blimp-1蛋白功能的缺失在多种肿瘤发生过程中起关键作用,其中在活化B细胞型弥漫性大B细胞淋巴瘤(activated-B-cell subtype, diffuse large B cell lymphoma,ABC-DLBCL)发病中的作用尤为重要。2010年 Rajewsky K.教授等发现NF-κB通路的过度活化联合Blimp-1蛋白的缺失可导致ABC-DLBCL的发生。在一些患者的肿瘤细胞中,有学者发现Blimp-1蛋白的稳定性下降,但相关机制和病理意义并不清楚。
       课题组前期构建了可在NOD-SCID小鼠内稳定传代的ABC-DLBCL细胞系:RJ-Lym1细胞,发现该细胞的Blimp-1基因存在T320G点突变,造成I107R突变体,该突变体降解速度较WT蛋白明显加快,但其仍保留了转录抑制的活性。随后在SUHL-2细胞及更多的临床病例中发现了类似的突变体。这些突变体的相同点是突变位点基本位于Blimp-1蛋白的N端。该小组的工作揭示:WT Blimp-1蛋白在胞浆合成后,直接入核发挥作用,在核内可被PML进行SUMO化修饰,进而通过蛋白酶体途径缓慢降解。而3-D结构分析显示这些ABC-DLBCL相关不稳定Blimp-1突变体均发生了蛋白折叠异常,与WT Blimp-1蛋白直接入核不同,这些突变体被胞浆HSP70蛋白识别后转递给Hrd1蛋白被扣押和范素化修饰,进而在胞浆内被蛋白酶体途径快速降解。课题组通过体内、体外PDX模型实验显示,HSP70抑制剂不仅可提高Blimp-1蛋白量,还可促进其入核发挥抗肿瘤效果。该项工作为部分含有该突变类型的ABC-DLBCL的治疗提供了新的思路。王文方等4位同学为该论文的共同第一作者。该项工作得到江苏省人民医院血液科的李建勇主任、上海交通大学生命学院的赵一雷教授和上海血液学研所李军民主任和蒙国宇教授课题组的大力帮助,也受到国家自然科学基金、国家重大研究计划和上海市科委项目的资助。